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【5519威尼斯官方网站】中药注射剂安全性再评价

中药注射液有效成分不明以及由此带来的用药安全一直是制约产业发展的主要问题。具体到天然植物药,欧美各国包括中国的监管理念日趋一致,即均对植物药的药品安全质量给予了极大的关注。早在几年前,国家药监局就下发了《国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知》,通过政策引导中药注射液行业健康发展,通过提高标准促进行业资源整合,实现优胜劣汰,提升对中药注射剂安全性的质量,保证行业健康发展。 为了进一步提高中药注射剂的安全性和质量可控性,国家药监局决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作,于2009年01月13日发布《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》,提出了《中药注射剂安全性再评价工作方案》,该方案指出:“中药注射剂存在着安全风险,主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差,以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等”,必须“加强中药注射剂不良反应监测”。其工作原则和目标是按照“全面评价、分步实施、客观公正、确保安全”的原则,全面开展中药注射剂安全性再评价工作,通过开展中药注射剂生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作,进一步规范中药注射剂的研制、生产、经营、使用秩序,消除中药注射剂安全隐患,确保公众用药安全。 2009年07月16日,国家药监局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》,指出:“中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计,加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作,要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查,并开展关键工艺的验证工作,保证产品质量”,并提出了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂安全性再评价资料报送要求》。

据国家食品药品监督管理局网站消息,全国中药注射剂安全性再评价工作将于近期全面启动,为达到提高药品标准、控制安全隐患、提高产品质量、及时淘汰存在严重安全隐患品种的目的,国家食品药品监督管理局特起草《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》作为再评价的技术要求。 《要点》对涉及中药注射剂生产使用的原料、辅料及包装材料、生产工艺、质量检测和稳定性考察等五个方面提出要求,以保证中药注射剂质量的稳定均一。中药注射剂安全性再评价质量控制要点 按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求,为控制已上市中药注射剂的安全风险,确保公众用药安全有效,制订本要点。 中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定,应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施,应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理,进行有效的全过程质量控制和检测,保证中药注射剂质量的稳定均一。 一、原料 1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等,建立相对稳定的药材基地,并加强药材生产全过程的质量控制,尽可能采用规范化种植的药材。药材标准中包含多种基原的,应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的,应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的,应提供充分的研究资料,并保证药材质量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定,药材来源及饮片质量应具有可追溯性,药材的要求同上。处方中含有批准文号管理原料的,应固定合法来源,严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求。 3.应根据质量控制的需要,建立可控性强的注射剂用原料质量标准,完善质量控制项目,如指纹图谱、浸出物检查等,以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性,保证原料的质量稳定。 二、辅料及包装材料 1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业,严格进行供应商审计。 3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准或注射用要求。应加强辅料的质量控制,保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制,并制订相应的质量标准。 4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求,必要时应进行相容性研究。 三、生产工艺 1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产,并强化物料平衡和偏差管理,保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。 3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源,并符合药用要求,用于配液的还应符合注射用要求,必要时应进行精制,并制订相应的标准。 4.法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的,应规定使用剂量范围,并进行相应研究和质量控制。 5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原污染情况进行研究,根据情况设置监控点。应明确规定除热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。 6.如采用超滤等方法去除注射剂中的大分子杂质,应不影响药品有效成分,并明确相关方法和条件,如滤器、滤材的技术参数(包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等)等,说明滤膜完整性测试的方法及仪器,提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下,去除无效的已知毒性成分,并进行相应研究。 7.注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP,关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求,并采取措施防止细菌污染,对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件,保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3;大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6),并提供充分的灭菌工艺验证资料。 四、质量检测 应根据注射剂质量控制的需要,结合质量及基础研究情况,建立合理的检测项目和检测方法,并对产品质量进行检测。 1.质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点,并尽可能全面反映药品的质量状况。 2.检测方法应具有充分的科学性和可行性,并经过方法学验证,符合相应要求。 3.检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外,还应根据研究结果,建立必要的检查项目,如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目,注射用无菌粉末应检查水分。此外,有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份,应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂,应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时,应建立大分子量物质检查项。 4.应建立中药注射剂的指纹图谱,并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份,一般都应在指纹图谱中得到体现,必要时应建立多张指纹图谱,以适应检出不同大类成份的要求。 5.多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法,如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的,应建立其含量测定方法。含有多种大类成分的,一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。含量测定项应确定合理的含量限度范围。 6.以药材或饮片投料的,应制订中间体的质量标准,质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。 五、稳定性考察 应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。

据国家食品药品监督管理局网站消息,近期,全国中药注射剂安全性再评价工作将在各地全面启动,国家食品药品监督管理局特起草《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》,作为再评价工作的技术要求。 《要求》根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,结合已上市中药注射剂实际情况,从中药注射剂的药学研究、非临床安全性研究、临床研究、企业对药品风险的控制能力和企业对本品的研究综述作出明确要求和详细说明。 以下为全文: 中药注射剂安全性再评价基本技术要求 为规范已上市中药注射剂再评价工作,指导已上市中药注射剂的深入研究,提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性,根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》(国食药监办[2009]28号)和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,结合已上市中药注射剂实际情况,制定本基本技术要求。 一、药学研究原料 1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准,并附于制剂质量标准后,仅供制备该制剂用。 3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等,建立相对稳定的药材基地,并加强药材生产全过程的质量控制,尽可能采用规范化种植的药材。药材标准中包含多种基原的,应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的,应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的,应提供充分的研究资料,并保证药材质量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定,药材来源及饮片质量应具有可追溯性,药材的要求同上。 4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求,完善其质量标准,必要时增加相关质量控制项目,如指纹图谱、浸出物检查等,以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性,保证原料的质量。 5.处方中含有批准文号管理原料的,应固定合法来源,严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求;应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。辅料及包装材料 1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业,严格进行供应商审计,应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等,进口辅料还应提供进口注册证。 3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准或注射用要求。应加强辅料的质量控制,保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制,并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。 4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求,必要时应进行相容性研究。生产工艺 1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产,并强化物料平衡和偏差管理,保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。 3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源,并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求,必要时应进行精制,并制订相应的标准。 4.法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的,应规定使用剂量范围,并进行相应研究和质量控制。 5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原污染情况进行研究,根据情况设置监控点。应明确规定除热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。 6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质的,应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件,如滤器、滤材的技术参数(包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等)等,说明滤膜完整性测试的方法及仪器,提供超滤前后的对比研究资料。 生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下,去除无效的已知毒性成分,并进行相应研究。 7.注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求,并采取措施防止细菌污染,对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件,保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3;大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6),并提供充分的灭菌工艺验证资料。质量研究 注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。 1.质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。 2.注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂,其单一成份的含量应不少于90%,多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异,同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。 3.应结合产品的安全性、有效性及均一性,进行相关质控方法的研究。质量标准 应根据注射剂质量控制的需要,结合质量研究情况,建立合理的检测项目和检测方法,完善和提高质量标准。 1.质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点,并能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。 以药材或饮片投料的,为保证质量稳定,应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。 2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性,并经过方法学的验证,符合相应的要求。 3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数,明确所用辅料的种类、规格及用量等。 4.检查项除应符合《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外,还应符合“中药注射剂安全性检查指导原则”所规定的项目,此外,有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。 对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份,应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂,应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时,应建立高分子量物质检查项。 5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分,一般都应在指纹图谱中得到体现,必要时应建立多张指纹图谱,以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份,应当在指纹图谱中得到体现,一般不低于已明确成份的90%,对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时,也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述,并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。 6.有效成份制成的注射剂,主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异,同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。 多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量,还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法,如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的,应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围。稳定性研究 1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。 2.应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。 3. 给药时需使用附带专用溶剂的,或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的,应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。 二、非临床安全性研究 1.对于在临床使用中已发现安全性风险信号的,须有针对性的进行非临床安全性研究,并注意研究方法的设计。 2.中药注射剂如果没有充分、规范的临床安全性数据支持,应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验。根据遗传毒性试验结果考虑是否进行生殖毒性试验、致癌试验。 3. 长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。 4. 制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要,对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察,并提供三批样品相关研究资料。 5.如注射剂所用辅料用量超过常规用量,应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料,应提供可用于注射给药途径的依据,必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。 三、临床研究 对中药注射剂临床安全性、有效性的研究和评价应基于药品说明书功能主治范围。说明书中的功能主治、给药途径和用法用量等都应有充分的临床试验数据支持。 中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的,应提供相应的临床研究总结资料。未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的,应进行上市后临床研究。 以安全性评价为主要目的的临床研究主要考察广泛使用条件下药品的安全性,主要研究不良反应情况(包括不良反应类型、不良反应发生率、不良反应影响因素等)及对特殊人群的影响。不良反应影响因素主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌。 以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多种药物流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法,并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测为非干预性、观察性研究,对一定时间、一定范围内收集的病例进行回顾性研究,或根据需要进行前瞻性监测研究,获取与安全性相关的监测信息。为达到研究目的,主动监测应遵循药物流行病学的研究方法,并且需要足够的样本量。对于每个特定目的,其样本量也应符合统计学要求。 对于在非临床安全性研究中和临床使用或监测中已经发现安全性风险信号的,应结合研究目的有针对性的开展干预性的临床试验。 对上市后药品临床研究要充分考虑研究的目的、设计、实施、数据管理、统计分析、结果报告、质量控制等方面因素,以便判定证据是否充分、证据是否支持研究结论。 以有效性为主要目的的临床研究应结合临床研究的目的进行设计和研究。临床有效性研究一般应为随机盲法对照试验,临床研究需符合《药物临床试验质量管理规范》。 1.单纯证明已上市中药注射剂的有效性为目的的临床研究,在符合伦理学的前提下,应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照研究。根据已上市品种适应症的情况,合理选择验证的适应症,每个适应症单独进行临床研究,病例数需符合统计学要求。临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂,且具有临床价值。 2.对已上市同类注射剂进行比较的临床研究:相同给药途径、相同适应症的已上市注射剂,相互对照,临床试验目的是证明该注射剂与同类注射剂比较在有效性或安全性方面的优势与特色,病例数需符合统计学要求,主要疗效指标需优于对照药。临床研究与药品说明书 药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》的要求,并应有研究数据的支持,特别是临床研究数据,药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书一致。除增加安全性信息外,变更功能主治、用法用量等项内容应提供批准证明文件。 1.功能主治:应有充分的数据支持。 2.用法用量:应详细描述临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度,药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察,滴注的速度、每次用药的间隔时间,必要时应提供研究和文献资料。 3.不良反应:应说明产品上市后安全性研究中涉及关联性评价为“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反应,并注明十分常见、常见、偶见、罕见的不良反应发生率,不良反应类型,不良反应的严重程度和转归。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的研究。 4.禁忌:应说明由于安全性原因不能使用的人群,配伍禁忌。 5.注意事项:应说明给药方式、合并用药对过敏反应的影响、不适宜人群、救治方法等。 6.药物相互作用:应说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物或食物配伍信息。重点观察与临床常用药品配伍禁忌。 7.儿童用药:应说明儿童用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有儿童使用的临床研究资料。 8.孕妇及哺乳期妇女用药:应说明孕妇及哺乳期妇女用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有孕妇及哺乳期妇女使用的临床研究资料。 9.老年患者用药:应说明老年患者用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有老年患者使用的临床研究资料。 四、企业对药品风险的控制能力 在上述工作的基础上,应主动跟踪药品上市后的安全性信息,按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展监测工作,制定《风险管理计划》,提供可行有效的风险控制措施。有关要求如下: 1.应主动收集报告。应根据销售范围确定主动收集报告的对象,并主动收集用药信息。 2.应辅导医生根据说明书内容正确使用药品,并告知患者用药的风险。 3.应建立严重不良事件及群体不良事件处理程序。建立有效的工作机制及时获知、报告及处理严重不良事件及群体不良事件。告知用药单位在使用前应制定有效的抢救预案。 4.可疑即报及定期报告。出现任何用药后的安全性信息都要本着可疑即报的原则进行报告,严重事件及群体事件要立即报告。 5.及时分析评价不良事件,开展相关研究。及时分析不良事件与药品的相关性及成因,控制风险相对应的因素。继续开展相关安全性研究,包括文献研究、试验研究、上市后研究等。根据研究评价结果采取必要的风险控制措施。 6.应建立有效的专项组织机构,保障监测工作顺利开展。专项组织机构应落实工作负责人及具体实施人员,建立相关工作制度,形成常规工作态势。告知用药单位、营销单位、监管部门专项组织机构涉及人员的联系方式。 五、企业对本品的研究综述 应说明本品药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测情况、文献研究情况,并对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。

上个月,国家食品药品监管局召开中药注射剂安全性再评价电视电话会议,对中药注射剂安全性再评价工作进行了动员和部署,标志着该项工作全面启动。 中药注射剂是我国特有的中药新剂型,相对其他中药剂型,具有见效快、疗效确切等特点,在临床治疗中被大量使用,是一种很有发展前景的剂型。然而,到目前为此,中药注射剂应用的安全性问题却一直比较突出。2005年,我国药品不良反应报告17万例,中药不良反应占总数的14%,而中草药注射剂占其中的75%。因此,及时启动中药注射剂安全性再评价,淘汰部分风险效益比不佳的品种,提升和完善留下来的品种,是非常有必要的。 我们知道,药物评价的前提是弄清被评价的对象是什么,如果被评价的对象不固定,物质基础不一致,那么评价就根本无法进行。中药与化学药的一个重要区别就是组成复杂,易受中药材来源、生产工艺、储藏运输、临床使用等因素影响,因此相对化学药来说,中药研究应更重视物质基础一致性,分清哪些问题是物质基础改变引起的,是否可以控制,如何控制;哪些是药物本身引起的,风险效益比如何。否则,物质基础不清楚,出现安全性问题就无法区分哪些是质量事故,哪些是不良反应事件,药物本身的安全性就难以得到合理评价,研究就可能失去方向,临床前试验、临床试验的结果对实际临床用药就失去了指导意义。 特别值得注意的是,从临床用药安全来说,物质基础一致是指进入人体的药物的物质基础一致,而不仅仅是生产出来的药品,也不是使用前的药品。大量新闻报道表明,很多中药注射剂的临床应用问题发生在配伍过程中。这同企业在这方面开展的研究太少、说明书内容不详细有关。 目前,中药质量评价技术都不太成熟,包括应用比较广泛、也比较受认同的指纹图谱技术,同样存在不足之处。有些药物在某种情况下与比较药物具有相似的图谱,但换一种处理方法或检验方法,图谱又会相差很大。减少这种误差的方法主要有两种:一是根据原料、中间体的特点以及与制剂质量控制的相关性,建立可控性强的原料和中间体质量标准;二是采用不同的方法制作两种图谱,因为两个样品在不同的条件下具有相同的图谱,具有相同物质基础的可能性比单一图谱要大很多。 总之,虽然药物物质基础一致本身并不能保证药物的安全性和有效性,但离开这一基础,就无法真正评价一个药物的安全性和有效性,中药由于其组成成分的复杂性,确保其物质基础的一致性是确保各项试验具有代表性的重要前提,应该受到重视。

在《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》中,要求“有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查”;在《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》中,要求“原料、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息”。 《中药、天然药物注射剂基本技术要求》和《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》从药学、药理毒理、临床试验等方面提出了系统的技术要求,对原辅料、制备工艺、质量标准、稳定性研究、非临床安全性等问题均作出了详细规定,要求有效成份制成的注射剂,主药成份的含量应不少于90%;多成份制成的注射剂,总固体中结构明确成份的含量应不少于60%;经质量研究明确结构的成份应在指纹图谱中得到体现。 国家药监局分期分批组织对重点品种进行了风险效益评价,第一批开展风险效益评价的品种为双黄连注射剂和参麦注射剂。近日,国家药监局发布《关于做好 2010 年中药注射剂安全性再评价工作的通知》,为全面开展中药注射剂安全性再评价,将鱼腥草注射液、鱼金注射液作为第二批综合评价品种,组织开展综合评价。

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